• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:

    公开号:WO1992007819A1
    申请号:PCT/JP1991/001429
    申请日:1991-10-18
    公开日:1992-05-14
    发明作者:Hiromu Hara；Tatsuya Maruyama；Munetoshi Saito；Toshiyasu Mase
    申请人:Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:C07D295-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] ト リ低級アルコキシベンゼン誘導体 - 技術分野 .
    [0003] 本発明は、 医薬殊に肺表面活性物質の分泌促進剤として有用なト リ低級アルコキシベンゼン誘導体、 その塩、 その光学活性体及びそ の溶媒和物、 並びにこれらの医薬組成物及びこれらの製造法等に関 する。 背景技術
    [0004] 動物の肺には肺表面活性物質と称するリン脂質を主成分とする生 理活性物質が存在する。 肺表面活性物質は、 主に肺胞の Π型上皮細 胞より合成、 分泌され、 肺胞領域のみならず、 気道全域にわたって 内壁を覆うかたちで存在している。 肺表面活性物質は、 肺胞の表面 張力を低下させ、 肺胞の虚脱を防ぐ作用を示すことが知られている。 この作用は、 呼吸機能を維持する上で重要な生理的機能である。 急 性の呼吸不全をまねく新生児呼吸窮迫症候群は、 肺表面活性物質が 欠乏していることに起因し、 一方、 成人の呼吸窮迫症候群において も肺表面活性物質の減少や機能低下が起こっているという多くの報 告がある。 また、 Hal lmanらは、 呼吸不全の状態に陥る慢性の疾患 でも、 肺表面活性物質の異常が生じ得ることを報告している
    [0005] (Journal of Clinical Inves ti gation 7_0 ： 6 7 3— 6 8 3， 1 9 8 2 )。
    [0006] 肺表面活性物質は、 抗虚脱作用以外 にも気道全体における生体防 禦機構として重要な役割を担っている。 すなわち、 肺水腫に対する 防禦や、 細菌、 ウ ィルスによる感染、 あるいは気道の炎症や喘息発 作を引き起こす大気汚染や抗原に対する防禦作用などが広く報告さ れている。 さらに、 肺表面活性物質は、 気道壁の潤滑化や、 粘液線 毛輸送の賦活化など、 気道内異物の排泄においても重要な役割をも つことが知られている。 以上のように肺表面活性物質は、 気道系において様々な生理機能 を有することから、 肺表面活性物質の質の変化および量の減少が、 多くの呼吸器疾患の発症や悪化に関連しているものと思われる。 したがって、 肺表面活性物質の分泌を促進することにより、 様々な 呼吸器疾患、 たとえば、 新生児あるいは成人の呼吸窮迫症候群とい つた急性呼吸不全、 急性 ·慢性気管支炎、 感染症、 喘息さらには慢 性呼吸不全の治療あるいは予防が可能であると考えられる。
    [0007] また、 未熟児出産の可能性のある妊婦に投与することにより、 新 生児呼吸窮迫症候群の発症を予防することができると考えられる。 技術的課題
    [0008] 従来、 天然の、 あるいは遣伝子工学的手法により生産された肺表 面活性物質そのものや配合剤としての肺表面活性物質を、 肺表面活 性剤として使用する試みがなされているが（特公平 1一 1 3 6 9 0号公 報、 特表昭 6 3 - 5 0 1 7 9 2号公報、 特開平 2— 5 3 7 9 8号公報参 照）， 生体内肺表面活性物質の分泌を促進する物質としてはわずか に去痰剤として既に市販されているアンブロキソール （ Ambroxol： メ ルク イ ンデ ッ クス 第 1 1版、 第 6 2— 6 3頁、 3 9 2 Ambroxo l 参照）にこのような活性が見出されているに過ぎない（ P os tら、
    [0009] Lung 1 6 1 ： 3 4 9 - 3 5 9 , 1 9 8 3 )。
    [0010] 一方、 従来ト リ低級アルコキシベンゼン誘導体としては、
    [0011] CN
    [0012] 1 -CH3
    [0013] 式 一 CH— CH2 CH2Nぐ で示される基で置換された トリメ トキシ し 3 ベンゼン力、； Journal of Medic inal Chemi stry, 9 ： 6 3 1, 1 9 6 6 に 抗ヒスタミン作用を有する化合物として開示されている。
    [0014] また、 特開昭 6 2— 2 4 0 6 5 3号公報には、 式
    [0015] R1-N-A-N-B-R4
    [0016] [式中 及び R4 は独立して任意に 1， 2又は 3個のハロゲン、 ト リ フノレ才ロ メチノレ、 Cl -4 ァノレコキシ、 Cl -4 ァノレキノレ、 シァノ、 ヒ ドロキシ、 ニ ト ロ、 NR5R6 又は 02SNR5R6 (式中 R5及び Reは独 立して水素又は アルキルであるか又は一緒になつて C3-6 ポリ メチレンである ） によ り置換されていてもよいフヱニル、 又は d -2 アルキレンジ才キシにより隣接炭素原子でジ置換されていて もよいそして任意にさらに 1個の上述の基により置換されていても よいフ ヱニルであり ； R2 は (CH2)z CN (式中 zは 0又は 1〜4の整 数である ）、 Ci- アルキル、 C3 7 シク ロアルキル、 C3-7シクロア ノレキノレ Ci-4 ァノレキノレ、 フヱニノレ Ci-4 ァノレキノレ、 ピリ ジル- ピリ ジ ルじ アルキル、 COR7，COCH2COR7， S02R7， C02R7, CONHR 及び CSNHR7 (式中 R7 は C3-12 アルキル、 C3-7 シク ロアルキル、 C3— 7 シクロアルキル Cl - 4 アルキノレ、 フ ヱニノレ及びフ ヱニノレ Cl - 4 アルキ ルから選ばれさらに R7 の任意のアルキル部分は任意に ヒ ドロ キシ 又は d— 4 アルカノィル才キシによ り置換されていてもよい）から 選ばれ、 R2 の任意のピリ ジル又はフ ヱニル部分は任意に 及び R4 について規定した如く置換されていてもよ く、 そして R2 の任意の シクロアルキル部分は任意に 1又は 2個の d— 4 アルキル基によ り 置換されていてもよ く ； R3 は水素又は d-4 アルキルであり ； A は C2-6 アルキレンを表し ； そして Bは d- 4 アルキレンを表す ] の化合物が、 アンギナの治療薬として開示されている。
    [0017] しかしながら、 これらの文献にはト リ低級アルコキシベンゼン誘 導体が肺表面活性物質の分泌を促進することについて開示も示唆も されていない。 発明の開示
    [0018] 本発明者らは、 このような技術水準下に、 肺表面活性物質の分泌 促進作用に優れた化合物の開発を目的として種々の合成化合物につ きスク リ ーニングを進めてきたところ、 下記一般式 （I ) で示され る新規なト リ低級アルコキシベンゼン誘導体、 その塩及びその光学 活性体などが、 アンブロキソールよりも優れた肺表面活性物質の分 泌促進作用を有することを見出し、 本発明を完成させるに至った。
    [0019] ( I )
    [0020]
    [0021] (式中の記号は以下の意味を表わす。
    [0022] R1 , R2及び ： 同一又は異つて、 低級アルキル基。 A ：式— CH—又は— N— で示される基。
    [0023] R4及び R5 ： 同一又は異つて、 低級アルキル基、 ァラルキル基又 はァリール基。但し、 R4と とは隣接窒素原子と一体となり、 ピ ロ リ ジニル基、 ピペリ ジノ基、 モルホ リ ノ基、 チオモルホ リ ノ基、 又は 4位が低級アルキル基で置換されていてもよいピペラジノ基 を形成してもよい）
    [0024] C0NH2
    [0025] 本発明化合物 （I ) は、 式 - CHCH2 CH2N< 5) 又は で示される基（式中 R4及び R5は前記の意味
    [0026] を有する。 ）で置換されたト リ低級アルコキシベンゼンである点に 化学構造上の特徵を有している。
    [0027] これに対し、 前言己 Journal of Medicinal Chemistryに言己載のィ匕合物
    [0028] CN
    [0029] I ττ
    [0030] は、 式 -CHCH2 CH2N ^ 3〕 で置換されている点において本発明 し] 13'
    [0031] 化合物 （I ) と構造を異にする。 また、 前記特開昭 6 2— 2 4 0 6 5 3 号公報記載の化合物は、 R2 力 S C O NH R7 であるときの R7 が C3 - 12 ァルキル等に限定されてい て、 R7 が水素である化合物を包含していない。 さらに、 該公報の 一般式で示された化合物には、 がト リ アルコキシフヱニル基で ある化合物が文言上含まれているが、 その具体例はなく、 実施例で ま 3， 4—ジメ トキシ フ ヱ二ノレ、 フヱ ニルまたま 4 一クロ 口 フ エ二 ル基を開示しているに過ぎない。
    [0032] 従って、 本発明化合物 （I ) は、 これら公知化合物とはその化学 構造を異にする新規化合物である。
    [0033] 以下、 本発明化合物につき詳述する。
    [0034] 本明細書の一般式の定義において、 特に断わらない限り、 『低級』 なる用語は炭素数が 1乃至 6個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味す
    [0035] -3 o
    [0036] 従って、 『低級アルキル基』 としては、 具体的には例えばメチル 基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 ブチル基、 ィ ソ プチ ノレ基、 sec —ブチノレ基、 tert—ブチノレ基、 ペンチノレ ( アミノレ )基、 イ ソペンチソレ基、 ネオペンチノレ基、 tert—ペンチノレ基、 1 —メチノレ ブチル基、 2 —メ チルブチル基、 1， 2—ジメチルプロ ピル基、 へ キシル基、 イ ソへキシル基、 1 —メチルペンチル基、 2 — メチルぺ ンチノレ基、 3 —メチノレペンチノレ基、 1， 1 ージメチノレブチノレ基、
    [0037] 1， 2 —ジメチソレブチソレ基、 2 , 2 _ジメチノレブチノレ基、 1， 3 - ジメチノレブチソレ基、 2， 3 —ジメチノレブチノレ基、 3， 3 —ジメチノレ プチノレ基、 1 —ェチノレブチノレ基、 2 —ェチノレブチノレ基、 1， 1， 2 — ト リ メチルプロ ピノレ基、 1， 2， 2 — ト リ メチルプロ ピル基、 1 —ェチノレー 1 ーメチノレプロ ピノレ基、 1 ーェチソレー 2 —メチソレプロ ピ ル基等が挙げられる。
    [0038] また、 『ァリール基』 としては、 フエ二ル基ゃナフチル基などが 好適なものとして挙げられる。
    [0039] さらに、 『ァラルキル基』 は、 前記 『低級アルキル基』 の任意の 水素原子が前記 『ァリール基』 で置換された基が好ましく、 ァリー ル基としてフ ニル基で例示すればベンジル基、 フ ヱネチル基、 3 — フ ェ ニノレフ。口 ピノレ基、 2 — フ エ 二ノレプロピル基、 1 一フ エ ニノレフ。 ロ ピノレ基、 4 —フ エニノレブチノレ基、 3 —フ ヱ -ノレブチノレ基、 2—メ チノレ一 3 —フ エニソレブ口 ピソレ基、 5 — フ エ二ルペンチノレ基、 6 — フ ヱ 二ルペンチル基、 ベンズヒ ドリル基、 ト リチル基などが挙げられ る。
    [0040] 本発明化合物は、 中でも R4及び が低級アルキル基、 とりわけ メチル基である場合が好適である。
    [0041] また、 本発明の化合物 （I ) は塩を形成する。 本発明にはこれら の塩が包含される。 このような塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ョ ゥ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの鉱酸や、 ギ酸、 酢酸、 プロ ピ才ン酸、 シユウ酸、 マ ロ ン酸、 コ ノ、ク酸、 フマーノレ酸、 マレイ ン 酸、 乳酸、 リ ンゴ酸、 クェン酸、 酒石酸、 炭酸、 ピク リ ン酸、 メタ ンスルホン酸、 エタンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩、 グルタ ミ ン酸、 ァスパラギン酸などの酸性了ミ ノ酸との塩やアンモニゥム 塩が挙げられる。
    [0042] また、 本発明化合物 （I ) は、 置換基 Aが 一 CH— であるときは その炭素原子が不斉炭素原子となり、 光学異性体が存在する。 本発 明は、 これら異性体の分離されたもの及び異性体の混合物を包含す る
    [0043] さらに、 本発明には、 本発明化合物 （Γ ) の各種の溶媒和物や結 晶多形の物質も包まれる。 本発明の化合物（I)はその基本骨格及び種々の置換基の特徴を利 用して種々の合成法を適用することによ り製造できる。 以下にその 代表的製法を示す。
    [0044] 第 1製法
    [0045]
    [0046] (Π)
    [0047] 'R4、、
    [0048] 、R5ノ
    [0049] 第 2製法
    [0050]
    [0051] (上記反応式中、 R1 , R2 ， R3 , R4及び R5は前記の意味を有し、
    [0052] M.は水素原子又はアル力 リ金属を意味する ）
    [0053] ここに使用されるアル力 リ金属としてはカ リ ウム、 ナ ト リ ウム力; 挙げられる。 以下各製法につき詳述する。
    [0054] 第 1製法
    [0055] 一般式（la)で示される Aが - 0H-であるブチラ ミ ド誘導体は、 一 般式（Π) で示される対応のプチロニ ト リ ル誘導体を加水分解するこ とによ り製造することができる。
    [0056] この反応においては、 加水分解の進み過ぎということはないので、 アルコ ール性苛性アル力リによるアルカ リ加水分解が適用できる。 反応は、 ljえば tert—ブタノールなどのアルコール中、水酸化ナ ト リ ゥムゃ水酸化力リ ゥムなどの苛性アル力リの存在下 5 0 °C以上 の温度条件下に加熱するのが有利である。
    [0057] なお、 本発明原料化合物（Π)は、 前記 J ouriio l 。f Medicin al Chemistryに記載された方法やそれに準じた方法（下記反応式参照） により容易に入手することができる。
    [0058]
    [0059] (上記反応式中、 R1 , R2 , R3 , R4及び R5は前記の意味を有し、 Yはハロ ゲン原子を意味する ）
    [0060] すなわち、 本発明原料化合物（Π)は、 一般式（V)で示され？） ト リ 低級了ルコ キシフヱ二ルァセ トニ ト リ ルと一般式（VI)で示される置 換アミノエチルハライ ド又はその塩とを反応させることによつて容 易に入手できる。
    [0061] 反応は、 N ， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメ チルスルホキシ ド などの反応に不活性な有機溶媒中、 化合物（V) とそれに対し等モル 乃至過剰モルの化合物（VI)又はその塩を使用し、 水素化ナト リ ウム、 水酸化ナト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 ナ ト リ ウムエ トキシ ドの如き アル力リ金属アルコラートなどの塩基 [化合物（VI)の塩のときは約 2当量、 塩でないときは約 1当量] の存在下、 通常室温下に必要に 応じて加温して行なわれる。
    [0062] 第 2製法
    [0063] 本発明化合物中、 一般式（lb)で示される尿素化合物は、 一般式 CD) で示されるエチレンジァミン化合物とィソシアン酸又はそのアル力 リ金属置換体とを反応させることによ り製造することができる。 反応は、 無溶媒下又は水あるいは酢酸、 ベンゼン、 ト ルエン、 キ シレン、 ク ロ 口ベンゼン、 ク ロ ロ ホノレ ム、 ジクロ ロ メ タ ン、 ァセ ト ン、 テトラヒ ドロフランなどの有機溶媒あるいはこれらの混合溶媒 など反応に不活性な溶媒中、 化合物 On) と化合物 Ov) とをほぼ当量 使用し、 通常室温下、 必要によっては短時間の加熱下に実施するの が好適である。
    [0064] なお、 この方法の原料化合物 QH)は、 3 ， 4 ， 5—ト リ低級アル コキシァニ リ ンに Ν , Ν—ジ置換ァミノェチルハライ ドを作用させ ることにより容易に入手できる。
    [0065] 上記各製法によ り得られた反応生成物は、 遊離化合物、 その塩あ るいは各種の溶媒和物として単離され、 精製される。 塩は通常の造 塩反応に付すことによ り製造できる。
    [0066] 単離、 精製は、 抽出、 濃縮、 留去、 結晶化、 過、 再結晶、 各種 クロマトグラフィ一等通常の化学操作を適用して行われる。
    [0067] また、 本発明の光学異性体は、 光学分割を適用して取得すること ができる。 すなわち、 光学分割は、 分割しようとするラセミ体とキ ラルな化合物とを反応させて生成する 2種のジァステレオマーの物 理定数の差を利用して行なわれる。 本発明の目的化合物はァミ ンで あるので、 キラルな化合物として光学活性の酸を作用させて結晶性 のジァステレオマ一塩を作り、 この塩を分別結晶して難溶性塩を取 り出し、 これを複分解して目的とする光学活性体を得る。 この際用 いられる光学活性な酸としては
    [0068] (+)又は（--）一シス一 2—ベンズァミ ドシク口へキサンカルボン酸 (+)又は（一)一ト ランスー 2—ベンズァミ ドシク口へキサンカルボン酸 (+)又は（一）ージー P—ト ルオイ ル一 L又は D—酒石酸
    [0069] (+)又は（一）一ジベンゾィルー： L又は D—酒石酸
    [0070] (+)又は（一）一ジァセチル一 L又は. D—酒石酸
    [0071] (一）一リ ンゴ酸
    [0072] (一） 一カ ンフ ァ ン酸
    [0073] (+)—力ン フ ァ 一 1 0 —スルホン酸
    [0074] (+) —マ ンデル酸
    [0075] などやァスパラギン酸、 グルタ ミ ン酸などの酸性ァミノ酸を用いる ことができる。
    [0076] なお、 光学分割は、 上記のようなジァステレオマー塩分離法だけ ではなく、 光学活性ク口マトダラフ法を適用して実施することもで きる。 図面の簡単な説明
    [0077] 図 1は実験例 2の界面活性剤で肺洗浄した後の呼吸機能回復作用 について肺コンブライア ンスを指標として検討した結果を示してい る。 縦軸はツイーン 2 0 [商品名、 花王ァ トラス （株）製、 ポ リ オキ シエチレンソルビタン脂肪酸エステル。以下 Twe en20と略記する。]による肺 洗浄前の肺容積と比較したときの肺容積の変化の百分率の値（％ change)、橫 軸は時間（min)である。 一 ~■■一 は対照（control) ( N = 1 0 ) ~~ · ~~ はアンブロキソ ール 5 0 ng /kg p.o. C N = 5 )、
    [0078] は実施例 1 9の光学活性体（+)化合物 1 0 mgZkg p.o. ( N = 4 ) ¾ ~~▼ ~ は実施例 1 4の化合物 1 0 mgZkg p.oズ N = 4 ) の検討結 果であり、 Nは用いたモルモ ッ ト数を表わし、 *は対照に対し信頼 限界 P < 0. 0 5で有意、 * *は対照に対し信頼限界 pく 0. 0 1で有 意であったことを示している。 産業上の利用可能性
    [0079] 本発明化合物（1)、 その塩、 その光学活性体及びその溶媒和物な どは、 肺表面活性物質の分泌促進作用を有しており、 該物質が低減 し、 欠乏あるいは機能低下している疾患、 例えば新生児呼吸窮迫症 候群、 成人呼吸窮迫症候群、 肺水腫、 急性又は慢性呼吸不全、 急性 又は慢性気管支炎、 各種感染症、 喘息などの呼吸器疾患の治療剤、 予防剤として有用である。
    [0080] 本発明化合物の肺表面活性物質の分泌促進作用は下記の方法によ つて確認されたものである。
    [0081] 実験例 1 肺 面活性物質分泌促進作用
    [0082] (実験方法）
    [0083] 実験には、 体重 3 0 0〜3 5 0 gの Hartley系雄性モ ルモッ トを 用いた。
    [0084] 化合物 5 0 mg_/kgをモルモ ッ トの腹腔内に 1回投与し、 3時間後 にペン 卜 バルピタ ール · ナト リ ウム 1 0 0 mg/kg麻酔下、 腹部大動 脈および大静脈よ り脱血致死させ、 氷冷した生理食塩水 1 O n^Zkg にて 2回肺洗浄を行なつた。 2回の肺洗浄液はあわせて 1サソプル とし、 4 °C、 1 000 rpm で 1 0分間遠沈した後、 上清を肺表面活 性物質の測定に供した。
    [0085] 肺洗浄液上清よ り、 Folchらの方法（Journal of Biological Chemistry 2 26 : 4 9 7— 5 0 2， 1 9 5 7 ) に従って脂質を抽出 し、 さらに肺表面活性物質の指標として、 その主成分である飽和型 ホスフ ァチジルコ リ ンを Gilf illanらの方法（ Journal of Lipid Research 2 4 : 1 6 5 1— 1 6 5 6， 1 9 8 3 ) によ り抽出した。 すなわち、 ク ロ 口 ホルム ： メ タノ ール （.2 ： 1 )溶媒によ り脂質を 抽出し、 ォスミ ゥム酸 （ 1 0 0 mgZn^ ) によ り、 不飽和型の脂質を 酸化した後、 中性アルミ ナカラムを用い、 ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ー ル ： 7規定アンモニア水（ 7 0 ： 3 0 : 2 )溶媒にて、 飽和型ホス フ ァチジルコ リ ンを抽出した。 飽和型ホスフ ァチジルコ リ ン量をネ スコート PLキッ ト一 K (日本商事株式会社 )を用いて測定し、 対 照群（溶媒投与 )に対する増加率を求めた。
    [0086] (実験結果）
    [0087] 本発明化合物の肺表面活性物質分泌促進作用を上記の方法により 検討した結果、 たとえば、 実施例 7及び 1 4の化合物は、 いずれも 対照群に対して、 3 0 %以上の肺表面活性物質分泌促進作用を示し た。
    [0088] 実験例 2 Tween 2 0肺洗浄後の呼吸機能回復作用
    [0089] (実験方法）
    [0090] 界面活性剤である Tween 2 0で肺洗浄すると、 肺サーファクタ ン トが除去され不活性化されるため呼吸機能の低下が起こる。 薬物に よる呼吸機能回復作用を、 Tween 20肺洗浄の前、 後で肺コ ンブラ ィア ンスを指標として検討した。
    [0091] Hartley系雄性モルモ ッ ト （体重 6 5 0〜 7 5 0 g )をウ レタ ン 麻酔（ 1.2 1^、 i.p. )下、 ガラ ミ ン （ 1 iH Zkg i.p.)で自発 吁吸を止めたのち、 1 、 6ひ回 / /分で人工呼吸した。 3.8 % Tween 2 0水溶液（ 1 0 /kg)で 2回肺洗浄した。 薬物は
    [0092] Tween 2 0肺洗浄の 5分後に経口投与した。 1 5 cmH20の圧力で 'の肺の内容積を肺コンブライアンス として経時的に測定した。
    [0093] (実験結果）
    [0094] 上記の方法により検討した結果を図 1に示す。
    [0095] 図からも明らかなように、 実施例 1 4及び 1 9の化合物は、 アン ブロキソール （対照化合物）の 1 Z5の甩量においても有意に肺コ ンブライアンスを回復させ、 その作用はアンプロキソ ールょ りも顕 著に強い。
    [0096] 本発明化合物の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する製剤 は、 通常用いられる製剤用の担体ゃ賦形剤、 その他の添加剤を用い て、 錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 丸剤、 経口用液剤 ( シロ ッブ剤を含む）、 注射剤、 吸入剤、 坐剤、 経皮用液剤- 軟膏、 W 1
    [0097] 13 経皮用貼付剤、 経粘膜貼付剤（例えば口腔内貼付剤）、 経粘膜用液 剤（例えば経鼻用液剤）などに調製され、 経口的または非経口的あ るいは母体経由で投与される。
    [0098] 本発明化合物の臨床的投与量は、 適用される患者の疾患、 症状、 体重、 年令や性別、 投与ルー ト等を考慮して適宜設定される。
    [0099] 例えば、 新生児呼吸窮迫症候群の場合新生児に静注で 1 日当り 1〜 5 0 0 i¾g、 母体経由で 1 日当り l〜5000 mg、 好ましくは ：!〜 20 0 0 mg、 それ以外の疾患にお ては経口投与で成人 1 日 当り l〜2 0 0 0 mg、 好ましくは l〜 5 0 0 mg、 非経口投与で 1〜
    [0100] 10 2000 mg、 好ましくは；！〜 50 0π¾であり、 これを 1回であるい は 2〜4回に分けて投与する。 発明を実施するための最良の形態
    [0101] 以下に実施例を挙げ、 本発明を更に詳細に説明する
    [0102] 15
    [0103] 20
    [0104] 25 TJP9
    [0105] 14 実施例
    [0106]
    [0107] 4ージメチノレア ミ ノ一 2— （ 3， 4 , 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ブチロニ ト リル 0.8 4 gの 2—メチル一 2—ブロパノール 8 mZ中溶 液にすりつぶした水酸化力リ ウム 1.0 gを加えた。 反応混合物を 1 時間加熱還流した。 冷後， 不溶物を 過し去った^液を減圧下濃縮 した。 得られた残渣に酢酸ェチルおよび 1 0 %塩酸水を加えた。 分 液して得られた水層を水酸化ナト リ ゥムで強アル力リ性として塩析 して、 塩基性物質を酔酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水と飽 和食塩水（ 1 : 1 ) の混液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し、 減圧下濃縮乾固した。 得られた結晶性残渣 0.5 9 gを酢酸ェチルで再結晶して 4一ジメチルァミ ノー 2—（ 3， 4 , 5 — ト リ メ ト キシフ ヱニル） プチラミ ド 0.3 5 gを得た。
    [0108] 理化学的性状
    [0109] 融点 1 1 0〜 1 1 2 °C
    [0110] 元素分析値（ C15H24N204として）
    [0111] C (%) H (%) N (%)
    [0112] 6 0.7 9 8.1 6 9.4 5
    [0113] 6 0.5 6 8.1 1 9.3 9
    [0114] 実施例 2〜 6
    [0115] 実施例 1 と同様にして以下の化合物を得た。
    [0116] 実施例 2
    [0117] OMe 4—ジェチルア ミ ノ 一 2— ( 3， 4， 5 — ト リ メ ト キシフエニル） プチラ ミ ド
    [0118] 原料化合物： 4 一ジェチルァミノ 2 — （ 3， 4， 5 — ト リ メ ト キ シフ ヱ二ソレ ) ブチロニ ト リノレ
    [0119] 理化学的性状
    [0120] 質量分析値（ m/ Z ) ： 3 2 4 ( M + )
    [0121] 核磁気共鳴スペク トル （ CDC 13， TMS内部標準）
    [0122] δ ： 0.9 7 ( 6 Η , t , J二 7 H z ) , 1.7 ~ 2.4 ( 4 H, m) ,
    [0123] 2.5 0 ( 4 Η , q , J = 7 Η ζ ) , 3.4 8
    [0124] ( 1 Η， t， J = 8 Η ζ ) , 3.8 1 ( 3 Η, s )，
    [0125] 3.8 3 ( 6 Η , s ) , 5.3 0 ( 1 Η, b r s )，
    [0126] 5.8 0 ( H b r s ), 6.4 9 ( 2 H, s )
    [0127] 実施例 3
    [0128] CONH2
    [0129] 4一 （ 1 一 ピロ リ ジニル ） 一 2— ( 3 , 4 , 5— ト リ メ ト キシフ ヱ -ル ） ブチラ ミ ド
    [0130] 原料化合物： 4 — ( 1 — ピロ リ ジニル ） 一 2— （ 3 , 4 ' 5 — ト リ メ ト キシフ ヱ二ノレ ) ブチロ ニ ト リ ノレ
    [0131] 理化学的性状
    [0132] 質量分析値（ mZ z ) : 3 2 2 ( M+)
    [0133] 核磁気共嗚スペク トル （ CDC 13， TMS内部標準）
    [0134] 3 ： 1.7〜 2.0 ( 4 H， m ) , 1.9〜 2.4 ( 2 H， m )，
    [0135] 2.4 ~ 2.7 ( 6 H , m ) , 3·5 4 ( 1 Η, t, J = 7Hz )， 3.8 3 C 3 H , s )， 3.8 6 ( 6 H , s )， 5.4 0 ( 1 H, b r s ) , 5.8 7 ( 1 H, b r s ) , 6.5 4
    [0136] ( 2 H, s ) 実施例 4
    [0137] 4 -ピぺリ ジノ一 2— ( 3 4 5 — ト リ メ ト キシフ エ二ル ） ブ チラ ミ ド
    [0138] 原料化合物： 4 -ピぺリ ジノ 2— ( 3 4 5— ト リ メ ト キシフ ェ ニル ) ブチロ ニ ト リ ル
    [0139] 理化学的性状
    [0140] 元素分析値（C18H28N204 · 0.3 E t 0 A c として ）
    [0141] C (%) H {%) N (%)
    [0142] 理論値 6 3.5 5 8.4 4 r.7 2
    [0143] 実験値 6 3.3 8 8.4 5 J.9 5
    [0144] 質量分析値（ mZz )： 3 3 6 ( M+ )
    [0145] 実施例 5
    [0146] OMe
    [0147] 4—モルホ リ ノ一 2— L 3， 4， 5 — ト リ メ ト キシフ エニル ） ブ チラ ミ ド
    [0148] 原料化合物： 4—モルホ リ ノ一 2—（ 3 , 4 , 5— ト リ メ ト キシフ ヱ ニル ) ブチ π二 卜 リ ル
    [0149] 理化学的性状
    [0150] 質量分析値（ m/z ) ： 3 3 8 ( M + )
    [0151] 核磁気共鳴スペク トル （CDC 13， TMS内部標準）
    [0152] δ ·· 1.7〜 2.2 ( 2 H， m ) , 2.2〜 2.5 ( 6 H， m ) ,
    [0153] 3.4 8 ( 1 H, t， J = 7 H z )， 3.6〜 3.8 ( 4 H， m )， 3.8 0 ( 3 H , s ) ， 3.8 2 ( 6 H, s ) 5.5 2
    [0154] ( 2 H， b r s )， 6.4 8 ( 2 H , s )
    [0155] 実施例 6
    [0156]
    [0157] 4 一 ( N—ェチル一 N—フ エニルァ ミ ノ ） 一 2 — ( 3 4， 5 ト リ メ ト キシフ ヱ二ル ） ブチラ ミ ド
    [0158] 原料化合物： 4 — ( N—ェチル— N—フ ヱ ニルァ ミ ノ ） 一 2 —（ 3,
    [0159] 4 , 5 — ト リ メ ト キシフ ヱ二ノレ ） ブチロニ ト リ ノレ
    [0160] 理化学的性状
    [0161] 融点 1 6 2〜 1 6 4 °C
    [0162] 元素分析値（C21 H28N204として）
    [0163] C C%) H (%) N (%)
    [0164] 理論値 6 7.7 2 7.5 8 7.5 2
    [0165] 実験値 6 7.8 9 7.6 2 7.4 9
    [0166] 実施例 7
    [0167]
    [0168] 4 —ジメ チルァ ミ ノ ー 2 — （ 3， 4， 5 — ト リ メ トキシフェニル） ブチラ ミ ド 1 0.8 gのエタ ノ ール 3 0 ri^の溶液に濃塩酸 3 [^及びェ タノール 2 7 mZの混液を加えた。 混合物を室温で 2時間攪拌した。 分離した固体を 取し、 減圧下乾燥して 4 一ジメチルァ ミ ノ — 2 — ( 3 , 4 , 5 — ト リ メ ト キシフ ヱニル ） ブチラ ミ ド '塩酸塩 1 2.2 を得た。 理化学的性状
    [0169] 融点 1 9 4〜 1 9 7 °C
    [0170] 元素分析値（ C15 H25 N204 C 1 · 0.6 ¾ 0として）
    [0171] C (%) H (%) N (%) C1 (%)
    [0172] 5 2.4 3 7.6 8 8.1 5 1 0.3 2
    [0173] 5 2.5 2 7.8 1 8.1 5 1 0.5 9 このものを相対湿度 74%の雰囲気下 6日間放置すると安定な 2水 和物となった。
    [0174] 実施例 7と同様にして以下の実施例 8〜 12の化合物を得た。
    [0175] 実施例 8
    [0176] CONH2
    [0177] 4 ージェチノレア ミ ノー 2— （ 3 4 5— ト リ メ ト キシフェニンレ） ブチラ.ミ ド ·塩酸塩
    [0178] 原料化合物： 4ージェチルァミノ 2 ( 3 , 4， 5 — ト リメ ト キ シフ ヱ二ソレ ） ブチラミ ド
    [0179] 理化学的性状
    [0180] 融点 6 0〜 6 4 °C
    [0181] 元素分析値（ C17H29N204 C1 · 1.3 H20として）
    [0182] C (%) H ( ) N (%) C1 (%) 理論値 5 3.1 3 8.2 9 7.2 9 9.2 3
    [0183] 5 3.2 9 8.4 2 6.8 3 9.1 7
    [0184] 実施例 9
    [0185] 一 ( 4， 5— ト リ メ ト キシフ ェ ニル ） ブチラ ミ ド ·塩酸塩 原料化合物： 4 — ( 1 一ピロ リ ジ -ル ） 2— ( 3， 4， 5 卜 リ メ トキシフヱ二ノレ ） ブチラ ミ ド
    [0186] 理化学的性状
    [0187] 融点 2 0 1〜 2 0 3 °C
    [0188] 元素分析値（C17H27N204 C1 として）
    [0189] C (%) H {%) N (%) C1 (%) 理論値 5 6.9 0 7.5 8 7.8 1 9.8 8
    [0190] 5 6.6 6 7.6 2 7.6 7 1 0.0 9 実施例 10
    [0191]
    [0192] 4一ピぺリ ジノ一 2— ( 3 , 4 , .5— ト リ メ ト キシフヱ二ソレ ） ブ チラ ミ. ド ·塩酸塩
    [0193] 原料化合物： 4—ピベリ ジノ - 2— ( 3 , 4， 5 — ト リ メ ト キシフ ェ ニル ） ブチラ ミ ド
    [0194] 理化学的性状
    [0195] 融点 1 9 2〜 1 9 5 °C
    [0196] 元素分析値（ C18 H29 N204 C 1 0.8 H20として）
    [0197] C (%) H (%) N (%) C1 {%) 理論値 5 5.8 2 7.9 6 7.2 3 9.1 5
    [0198] 実験値 5 6.0 2 7.8 6 6.9 3 9.2 8
    [0199] 実施例 11
    [0200] OMe 4—モルホ リ ノ一 2— ( 3 , 4 , 5—ト リ メ ト キシフ エ二ル ） ブ チラ ミ ド ·塩酸塩
    [0201] 原料化合物： 4—モルホ リ ノ一 2 — （ 3 , 4， 5— ト リ メ ト キシフ ェ ニル ） ブチラ ミ ド
    [0202] 理化学的性状
    [0203] 融点 2 2 2〜2 2 4 °C
    [0204] 核磁気共鳴スペク トル （DMSOd6 , TMS内部標準）
    [0205] δ ： 2.0 ~ 2.5 C 2 H , m ) , 2.7〜 3.3 ( 4 H， m ) ,
    [0206] 3.2〜 3.6 ( 3 H , m )， 3.6 1 ( 3 H， s )， 3.7 4 ( 6 H , s ) . 3.6〜4.0 ( 4 H, m )， 6.6 4 ( 2 H , s ) , 6.9 2 ( 1 Η, b r s )， 7.5 4
    [0207] H, b r s )
    [0208] 実施例
    [0209]
    [0210] 4— ( N—ェチル一 N—フ エニノレア ミ ノ ） 一 2—（ 3 , 4， ト リ メ ト キシフ ヱニル） ブチラミ ド ·塩酸塩
    [0211] 原料ィ匕合物： 4一（ N—ェチル— N—フ ェニルァ ミ ノ ） 一 2 - ( 3 4 , 5— ト リ メ ト キシフ エニル） ブチラ ミ ド
    [0212] 理化学的性状
    [0213] 融点 1 0 5〜 1 1 0 °C
    [0214] 元素分析値（ C21 H29 N204 C 1 · 0· 6 H20として）
    [0215] C (%) H {%) N {%) CI (%)
    [0216] 6 0.0 9 7.2 5 6.6 7 8.4 5
    [0217] 6 0.0 4 7.4 1 6.5 7 8.7 2 実施例 13
    [0218]
    [0219] 3 , 4 , 5 — ト リ メ ト キシァニ リ ン 1.5 9 gのジクロ ロメ タン 1 5 m の溶液に無水ト リ フルォロ酢酸 1 O mZを加えた。 反応混合物 を室温下 1時間攪拌し， 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣のァ セトン 3 0 の溶液に， 2—クロロェチルジメチルアミ ン ·塩酸塩 1.32 gとすりつぶした水酸化力リゥム 7.3 gを加えた。 反応混合物を 2 時間加熱還流した後， 水 3 0 ί ^を加えて室温下 5時間攪拌した。 反 応混合物を減圧下濃縮し 1 Ν塩酸で希釈し， 酸性とした。 この水溶 液を酢酸ェチルで洗浄した後， 水酸化ナ ト リ ゥムでアル力リ性とし， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 無 水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し， 得られた残渣 をシリ カゲノレクロマ トグラフィ ー （溶出液； クロロホソレム ： メ タノ —ル = 1 0 ： 1 ) で精製して， 油状物 0.3 2 gを得た。
    [0220] 得られた油状物 0.3 2 gの酢酸 5 と水 5 の溶液に， イ ソシァ ン酸カ リ ゥム 0.2 3 gの水 3 mZの溶液を滴下した。 反応混合物を室 温下 3.5時間攪拌した後， 水で希釈し， 水酸化ナ ト リ ウムでアル力 リ性として， 生成物を齚酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し， 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し， 得られた残渣を酢酸ェチルー へキサンより再結晶して. 1 一 （ 2 — ジメチルアミ ノエチル） 一 1 — ( 3， 4， 5 — ト リ メ トキシフエ二 ル）尿素 0.2 4 gを得た。
    [0221] 理化学的性状
    [0222] 質量分析値（ m/z ) : 2 9 8 (MH + )
    [0223] 核磁気共鳴スペク トル （CDC13, TMS内部標準） 2.2 6 ( 6 H s )， 2.4 3 ( 2 H, t , J = 7 H z ) 3.7 5 ( 2 H t , J = 7 H z ) , 3.8 5 ( 6 H , s )
    [0224] 3.8 6 C 3 H s ) , 4.5 3 ( 2 H , b r s ) , 6.5 7 ( 2 H , s )
    [0225] 実施例 14
    [0226]
    [0227] OMe OMe
    [0228] 1 一 （ 2—ジメチルア ミ ノエチル） 一 1 — ( 3 , 4， 5— ト リ メ ト キシフ ヱニル）尿素 2 2 O m のエタノール 3 とジェチルエーテ ル 1 5 πι の溶液に、 4 Ν塩化水素—ジォキサン溶液を傥拌下滴下し た。 生成した結晶を沪取し、 減圧下乾燥して 1 一 （ 2—ジメチルァ ミ ノェチル） 一 1 — ( 3 , 4， 5— ト リ メ ト キシフ ヱニル）尿素 · 塩酸塩 2 3 0 nigを得た。
    [0229] 理化学的性状
    [0230] 融点 1 8 4 ~ 1 8 6 °C
    [0231] ( C14 H24 N304 C 1 · H20として）
    [0232] C (%) H (%) N (%) CI (%)
    [0233] 4 7.7 9 7.4 5 1 1.9 4 1 0.0 8 4 7.5 4 7.2 4 1 1.9 1 1 0.2 6 実施例 15
    [0234] CONH2
    [0235] OMe OMe 実施例 1 3 と同様にして 1 — [ 2— （ 1 —ピロ リジニル）ェチル] — 1 — ( 3 , 4 , 5— ト リ メ ト キシフ ヱ ニル ）尿素を得た。
    [0236] 原料化合物： 3 , 4， 5— ト リメ ト キシァニ リ ン及び 1 一（ 2—ク ロ ロ ェチノレ ） ピロ リ ジン ·塩酸塩
    [0237] 理化学的性状
    [0238] 融点 1 3 0〜 1 3 1.5 °C
    [0239] 元素分析値（Cie H25 N304として）
    [0240] C (%) H (%) N ( )
    [0241] 理論値 5 9.4 3 7.7 9 1 2.9 9
    [0242] 実験値 5 9.2 9 7.7 6 1 2.8 3 実施例 16
    [0243] ,
    [0244] 'HC1 実施例 1 4 と同様にして 1 — [ 2 — ( 1—ピロリジニル） ェチル ] — 1 — ( 3， 4， 5 — ト リ メ ト キシフ ヱニル ）尿素 ·塩酸塩を得た c 原料化合物： 1 — [ 2—（ 1 一ピロ リ ジニル ） ェチル ] — 1 —( 3，
    [0245] 4， 5 — ト リ メ ト キシフ エ ニル ）尿素
    [0246] 理化学的性状
    [0247] 融点 1 7 3〜 1 7 5.5 °C
    [0248] 元素分析値（CieH25N304 · 1.3 ( H3 C 10 ) として）
    [0249] C ( ) H (%) N ( ) C1 (%) 理論値 4 8.7 5 ' 7.3 9 1 0.6 6 1 1.6 9 実験値 4 8.7 0 7.2 5 1 0.7 3 1 1.7 5 実施例 1 7
    [0250] 実施例 1 3と同様にして 1 ― ( 2—ピぺ リ ジノ エチル ） 一
    [0251] 3 , 4， 5— ト リ メ トキシフ ヱニル ）尿素を得た。
    [0252] 原料化合物： 3， 4， 5 — 卜 リメ ト キシァニ リ ン及び 1 _ ( 2 ク ロロェチノレ ） ヒペリジン .塩酸塩
    [0253] 理化学的性状
    [0254] 元素分析値（ C17H27N304として）
    [0255] C (%) H (%) N (%) 理論値 6 0.5 1 8.0 7 1 2.4 5
    [0256] 実験値 6 0.2 7 8.1 0 1 2.3 5
    [0257] 実施例 1 8
    [0258] 実施例 1 4と同様にして 1 — ( 2—ピベリ ジノ エチル ） ―
    [0259] 3 , 4， 5— ト リメ ト キシ フ ヱ ニル）尿素 .塩酸塩を得た。
    [0260] 原料化合物： 1 — ( 2— ピペリ ジノヱチル） 一 ； [一 （ 3， 4,
    [0261] ト リメ トキシフ ヱ二ノレ ）尿素
    [0262] 理化学的性状
    [0263] 融点 1 6 8〜 1 7 2 °C
    [0264] 元素分析値（ C17H27N304 · 2HC1 0.5 0として）
    [0265] C (%) H ( ) N (%)
    [0266] 4 8.6 9 7.2 1 1 0.0 2
    [0267] 4 9.0 8 7.0 4 1 0.0 6 実施例 1 9
    [0268] 実施例 1 で得た 4 -ジメチルァミ ノー 2 — （ 3 ， 4 ， 5 — 卜 リ メ トキシフエニル） ブチラ ミ ド 1 1. 8 4 gと （一） 一シス一 2 —ベンズ アミ ドシクロへキサンカルボン酸 9.7 5 gを 1 4 0 の酢酸ェチル に加熱溶解した。 混合物を 1 4時間放置した。 析出した結晶を iF過 し、 結晶画分と母液画分とに分けた。
    [0269] iF取した結晶を減圧下乾燥した。 得られた 1 1.4 4 gの結晶をァ セ ト ン 1 2 0 m から再結晶し 7. 8 9 gの結晶を得た。 更にこの結晶 をァセトン 1 0 O mZから再結晶して 6.0 3 gの結晶を得た （ [a]D = - 4 9.0 , ( C = 1.0， M e 0 H ) ：)。 こ の結晶を酢酸ェチル 1 5 0 I ^中に懸濁し 1 0 %炭酸ナト リ ゥム水溶液で 2回、 飽和食塩 水で 3回洗い、 透明な酢酸ェチル溶液を得た。 酢酸ェチル溶液を無 水硫酸ナト リ ゥムで乾燥、 減圧下濃縮乾固して 2.2 3 gの固体を得 た。 これのエタノール 1 5ι ^中溶液に濃塩酸 0.7 5πι を加えた。 混合 物を 4でで一夜放置して析出した結晶を吸引補集し減圧下乾燥して
    [0270] 1. 9 6 の（-)ー 4 —ジメチルァミノ一 2 — ( 3， 4 ， 5 — 卜 リ メ トキシフ ヱ ニル） ブチラミ ド ·塩酸塩を得た。
    [0271] [ c]D = - 6 0.7 ( C = 1.0 , M e 0 H )
    [0272] ' 元素分析値（ C15H25N204 C1 · 0.6 H20として）
    [0273] C (%) H (%) N (%) C1 (%)
    [0274] 理論値 5 2.4 3 7. 6 8 8.1 5 1 0.3 2
    [0275] 実験値 5 2.4 7 7. 6 9 8. 1 8 1 0.2 6
    [0276] 融点 2 0 1 〜 2 0 3で
    [0277] 上で得た母液画分を 1 5 %炭酸ナト リ ゥム水溶液で 2回， 飽和食 塩水で 3回洗い、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後濃縮乾固して 3.4 9 gの固体を得た。 この固体と （+)—シス— 2 —ベンズアミ ドシクロ へキサンカルボン酸 2.3 3 gを 8 0 m の酢酸ェチルに加熱溶解し 4 時間放置した。 析出した結晶を吸引補集し乾燥した。得られた 4.72 gの結晶をアセ ト ン 5 O ra から再結晶して 3.3 3 gの結晶を得た ( [び] D =+ 4 9.8 ( C = 1, 0， M e O H ) ：) 。 この結晶を酢酸ェ チル 1 0 0 ^に懸垂し 1 0 %炭酸ナト リゥム水溶液で 2回、 飽和食 塩水で 3回洗い、 透明な酢酸ェチル溶液を得た。 酢酸ェチル溶液を 無水硫酸ナト リ ゥムで乾燥し、 減圧下濃縮乾固して 1.3 7 gの固体 を得た。 これのエタノール 9.5m 溶液に濃塩酸 0.4 6m を加えた。 混合物を 4 °Cで一夜放置して析出した結晶を吸引補集し減圧下乾燥 して 1.1 8 gの （十） 一 4—ジメチルア ミ ノー 2— ( 3， 4 , 5— ト リ メ トキシフ ヱニル） ブチラ ミ ド ·塩酸塩を得た。
    [0278] [ a]D =+ 5 9.9 ( C = 1.0， M e O H )
    [0279] 元素分析値（ C15H25N204C1 · 0.5 H20として）
    [0280] C (%) H (%) N (%) CI ( ) ま論値 5 2.7 1 7.6 7 8.2 0 1 0.3 7 実験値 5 2.6 0 7.6 2 8.1 7 1 0.4 3 融点 2 0 1〜 2 0 2 °C
    [0281] ここに得られた両光学活性体は光学活性カラムを用いた高速液体 クロマトグラフ ィで分析すると共に 9 9.9%の光学純度を示した。
    [0282] カラム ： — A G P ( 4.0 mm i. d. x 1 0 em )
    [0283] カラム温度： 2 5 °C
    [0284] 溶離液： 0.0 3 Mリン酸緩衝液 p H 6.5
    [0285] 流速： 0.8 m Z分
    [0286] 検出： U V 2 3 0 nm 処方例 1
    [0287] [吸 入 製 剤]
    [0288] 粉末吸入剤 実施例 1 4の化合物 1 mg 乳 糖 3 9 rag
    [0289] 4 0 m 実施例 1 4の化合物 l g、 乳糖 3 9 gを均一に混合し、 微粉化、 篩 過後、 カブセル充塡機で 3号カプセルに充塡し、 粉末吸入剤とする。 処方例 2
    [0290] [吸 入 製 剤]
    [0291] 懸 濁 剤 実施例 1 4の化合物 0. 1 5 g
    [0292] ト リオレイ ン酸ソルビタン 0. 2 1 g
    [0293] ジク ロ ロモノ フノレ才ロ メ タン 5. 1 6 g
    [0294] ジクロ ロテ 卜 ラフノレ才ロェタン 5. 1 6 g
    [0295] ジクロ ロジフノレ才ロメ タン 0. 3 2 g
    [0296] 2 1. 0 g
    [0297] 実施例 1 4の化合物 1 5 0 g、 卜 リオレイ ン酸ソルビタン 2 1 0 gを均一に混合する。 得られた混合液 0. 3 6 gを 2 O mZアル ミ缶に 充塡レた後、 バルブ装置を揷入し卷締めする。 次に加圧下において 圧力ガスビューレツ トを用いて規定量のプロペラン トを容器に注入 しエアゾール剤とする。
    [0298] 処方例 3
    [0299] [吸 入 製 剤]
    [0300] 溶 液 剤 実施例 1 4の化合物 0. 1 5 g
    [0301] 蒸 留 水 4. 2 ml
    [0302] 塩化ベンザルコ -ゥム 0. 0 1 g
    [0303] ジクロ 口モノ フノレ才ロメタ ン 5. 1 6 g
    [0304] ジクロ ロテ 卜 ラフノレ才ロェタン 5. 1 6 g
    [0305] ジクロ ロジフノレ才ロメ タン 0. 3 2 g
    [0306] 2 5. 0 g 実施例 1 4 の化合物 1 5 0 g、 塩化べンザルコニゥム 1 0 g、 蒸 留水 4. 2 Iを均一に混合する。 得られた混合液 4. 3 6 gを 2 0 m ァ ルミ缶に充塡した後、 バルブ装置を揷入し巻締めする。 次に加圧下 において圧力ガスビューレツ トを用いて規定量のプロペラントを容 器に注入し、 エアゾール剤とする。
    [0307] 処方例 4
    [0308] 錠 剤 実施例 1 4の化合物 0 0 mg 乳 糖 5 6 mg コーンスターチ 3 7 mg ヒ ドロキシプ口 ピノレセノレ口一ス 6 m
    [0309] マグネシウムステ了レー ト 1 総 量 2 o o mg 実施例 1 4の化合物 1 0 0 g、 乳糖 5 6 g、 コーンスターチ 3 7 gを均一に混合する。 次に 1 0 %ヒ ドロキシプロピルセルロース溶 液 6 0 gを加えて湿式造粒する。 篩過後、 乾燥する。 得られた造粒 物にマグネシウムステアレ一 ト 1 gを加えて混合する。
    [0310] 8 m / m 6. 4 Rの臼杵を用いて打錠し錠剤とする。
    [0311] 処方例 5
    [0312] カプセノレ 実施例 1 4の化合物 5 O mg 結晶セルロース 4 O mg 結 晶 乳 糖 0 9 mg マグネシウムステ了レ一ト 1 mg 総 量 2 0 0 mg 実施例 1 4の化合物 5 0 g、 結晶セルロース 4 0 g、 結晶乳糖 1 0 9 g、 マグネシウムステアレー ト 1 gを均一に混合し、 カプセ ノレ充塡機で 3号カプセルに充塡し力プセル剤とする。 処方例 6
    [0313] 凍結乾燥剤
    [0314] 1 パイ ァノレ中 実施例 1 4の化合物 2 5 mg
    [0315] D — マ ンニ ト ール 3 3 mg 総 量 5 8 mg 水 8 0 0 I ^をとり、 実施例 1 4の化合物 2 5 g及び D — マ ン ニ 卜 ール 3 3 gを順次加えて溶かし、 水を加えて 1 とする。 この液を 無菌的に^過した後、 バイアルに ずつ充塡し、 凍結乾燥し、 用 時溶解型の注射薬とする。
    权利要求:
    Claims請 求 の 範 囲
    1. 一般式（I )
    ( I )
    (式中の記号は以下の意味を表わす。
    R1 , R2及び R3：同一又は異つて、 低級アルキル基。 A ：式一 C H—又は— N—で示される基。
    R4及び R5： 同一又は異つて、低級アルキル基、 ァラルキル基又 はァリール基。 但し、 R4と R5とは隣接窒素原子と一体となり、 ピロ リ ジニル基、 ピペリ ジノ基、 モルホ リ ノ基、 チオモルホ リ
    /基、 又は 4位が低級アルキル基で置換されていてもよいピぺ ラジノ基を形成してもよい）
    で示されるト リ低級アルコキシベンゼン誘導体、 その塩、 その 光学活性体又はその溶媒和物。
    2. 及び R5が同一又は異つて低級ァノレキル基である請求の範囲 1記載の化合物。
    3. R4及び R5が共にメチル基である請求の範囲 1又は 2記載の化 合物。
    4. 塩及び Z又は光学活性体である請求の範囲 1乃至 3のいずれか に記載の化合物。
    5. 1一 （ 2—ジメチルァミノェチル） ー 1— ( 3 ， 4 ， 5—ト リ メ トキシフ ヱニル）尿素又はその塩酸塩。
    6. 4 ージメチルァミ ノ一 2— ( 3 ， 4 ， 5— ト リ メ トキシフ エ二 ル） ブチラ ミ ド若しくはその塩酸塩、 又はこれらの光学活性 体。
    7. 請求の範囲 1に記載の卜 リ低級アルコキシベンゼン誘導体（1 ) 、 その塩、 その光学活性体又はその溶媒和物と、 製薬学的に許容さ れる担体とからなる医薬組成物。
    -.
    8. 肺表面活性物質分泌促進剤である請求の範囲 7記載の医薬組成
    5 物。
    9. 請求の範囲 7記載の医薬組成物の治療学的有効量を患者に投与 することからなる患者の肺表面活性物質の分泌を促進する方法。
    10. 一般式（Π)
    (式中の記号は以下の意味を表わす。
    R1 , R2及び R3：同一又は異つて、 低級アルキル基。
    R4及び R5： 同一又は異つて、 低級アルキル基、 ァラルキル基 又はァリール基。 但し、 R4と R5とは隣接窒素原子と一体とな り、 ピロ リ ジニノレ基、 ピベリ ジノ基、 モルホ リ ノ基、 チ才モル ホリノ基、 又は 4位が低級アルキル基で置換されていてもよい ピペラジノ基を形成してもよい）
    で示されるプチロニ ト リル化合物を加水分解することからなる 一般式 ( l a)
    R R1' 0O、 C I ONH,
    R4、
    が、 0 >"、CHCH2 , CCHH,2NNノ: 5 ( l a )
    、R:
    Rd0
    (式中 R1 , R2 , R3 , R4及び R5は前記の意味を有する）
    で示される卜 リ低級アルコキシベンゼン誘導体の製造法 c
    11. 一般式（ΠΙ)
    (HI)
    (式中の記号は以下の意味を表わす。
    R1 , 及び R3：同一又は異つて、 低級アルキル基。
    R4及び R5：同一又は異つて、 低級アルキル基、 ァラルキル基 又はァリール基。 但し、 R4と R5とは隣接窒素原子と一体とな り、 ピロ リ ジニノレ基、 ピぺリ ジノ基、 モルホリ ノ基、 チオモル ホリ ノ基、 又は 4位が低級アルキル基で置換されていてもよい ピペラジノ基を形成してもよい）
    で示されるエチレンジァミ ン化合物と、 一般式（IV)
    M - C N 0 (IV)
    (式中 Mは水素原子又はアルカ リ金属を意昧する）
    で示されるィソシアン酸又はそのアル力リ金属置換体とを反応 させることを特徴とする一般式（lb)
    ( l b )
    (式中、 R1 , R2， R3， R4及び R5は前記の意味を有する）
    で示されるト リ低級アルコキシベンゼン誘導体の製造法
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    EP3143020B1|2019-08-21|Dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
    US10065947B1|2018-09-04|Forms of R)-3-|pyridin-5-yl)-3-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl oxazolidin-2-one dihydrogen phosphate
    KR102112192B1|2020-05-19|Tlr7 효능제로서의 7-|피롤로피리미딘 화합물
    US9682987B2|2017-06-20|Solid forms of an antiviral compound
    US8609706B2|2013-12-17|Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners
    KR100708262B1|2007-04-17|7-[4-|-6-이소프로필-2-[메틸|아미노]피리미딘-5-일]-|-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 결정질 염
    US7030123B2|2006-04-18|Indole derivatives with vascular damaging activity
    CA2537054C|2011-12-06|3-[|-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester-methanesulphonate and use thereof as a medicament
    RU2081116C1|1997-06-10|Моногидрат 5-|-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2н-индол-2-он хлоргидрата и способ его получения
    US6900327B2|2005-05-31|4-phenylpiperidine compounds
    JP3437553B2|2003-08-18|（３ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１ｓ，２ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバミン酸カルシウム
    FI90237C|1994-01-10|Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 7-|-1-syklopropyyli-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
    EP0885888B1|2003-08-13|Isoquinoline derivatives and drugs
    US7115652B2|2006-10-03|Aspartyl protease inhibitors
    EP0747368B1|2007-04-25|Derivatives of monocyclic polyamines, their preparation, and their use as antiviral agents
    JP2742370B2|1998-04-22|アリールピペラジニル−ヘテロ環化合物の製造法
    JP5543982B2|2014-07-09|Ｃｏｐｄの処置に有用な５−ピラゾリル−２−ピリドン誘導体のトシル酸塩
    EP1650205B1|2012-04-25|Cyclohexanecarboxylic acid compound
    KR100322415B1|2002-06-20|1-[|페닐메틸]-4-[|술포닐]피페라진의거울상이성체
    TW397825B|2000-07-11|Aroyl-piperidine derivatives
    US7135485B2|2006-11-14|Pioglitazone hydrochloride
    US7101887B2|2006-09-05|1-phenyl-4-benzylpiperazines dopamine receptor subtype specific ligands
    DK200300345U3|2004-03-12|Amlodipinmaleat og farmaceutisk præparat indeholdende amlodipinmaleat
    JP2010090128A|2010-04-22|結晶質の化合物ビス［（ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩
    US6352987B2|2002-03-05|8,8a-dihydroindeno[1,2-d]thiazole derivatives which carry in the 2-position a substituent having a sulfonamide structure or sulfone structure; processes for their preparation and their use as medicaments
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    HU211226A9|1995-11-28|
    EP0555481A4|1994-02-23|
    CN1116200A|1996-02-07|
    EP0555481B1|1997-01-22|
    US5633288A|1997-05-27|
    ES2100961T3|1997-07-01|
    AT148099T|1997-02-15|
    US5498635A|1996-03-12|
    DK0555481T3|1997-07-28|
    CN1061218A|1992-05-20|
    DE69124392T2|1997-06-26|
    JP2534421B2|1996-09-18|
    US5401775A|1995-03-28|
    AU8716391A|1992-05-26|
    DE69124392D1|1997-03-06|
    GR3022666T3|1997-05-31|
    CN1034570C|1997-04-16|
    EP0555481A1|1993-08-18|
    CA2094724A1|1992-04-26|
    KR100223389B1|1999-10-15|
    TW205033B|1993-05-01|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    JPH0259548A|1988-08-24|1990-02-28|Hokuriku Seiyaku Co Ltd|Amide compound|JP2003507130A|1999-08-23|2003-02-25|インゲニト，エドワード，ピー．|組織容積の減少|FR1238701A|1954-05-07|1960-08-19|Nl Combinatie Chem Ind|Procédé de préparation de -2-dialcoylamino-2-acétamide|
    US3049562A|1961-03-09|1962-08-14|American Cyanamid Co|1-, 1-phenyl, 3, 3-dilower alkylureas|
    US3917647A|1972-04-26|1975-11-04|Stauffer Chemical Co|Herbicidal compositions|
    GB1574019A|1977-01-14|1980-09-03|Joullie International Sa|Therapeutically useful 3,4,5-trimethoxybenzene derivatives|
    GB8603765D0|1986-02-15|1986-03-19|Beecham Wuelfung Gmbh & Co Kg|Compounds|US7138079B2|2002-02-11|2006-11-21|Edizone, Lc|Methods for making foamed elastomer gels|
    法律状态:
    1992-05-14| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE BF BJ CF CG CH CI CM DE DK ES FR GA GB GN GR IT LU ML MR NL SE SN TD TG |
    1992-05-14| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT AU BB BG BR CA CH CS DE DK ES FI GB HU JP KR LK LU MC MG MW NL NO PL RO SD SE SU US |
    1993-04-22| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 2094724 Country of ref document: CA |
    1993-04-23| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1991917808 Country of ref document: EP |
    1993-08-18| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1991917808 Country of ref document: EP |
    1993-12-22| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 08050002 Country of ref document: US |
    1997-01-22| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1991917808 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP2/287973||1990-10-25||
    JP28797390||1990-10-25||EP19910917808| EP0555481B1|1990-10-25|1991-10-18|Tribenzene derivative|
    KR1019930701207A| KR100223389B1|1990-10-25|1991-10-18|트리벤젠 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물|
    DE1991624392| DE69124392T2|1990-10-25|1991-10-18|Tribenzolderivat|
    DK91917808T| DK0555481T3|1990-10-25|1991-10-18|Tribenzenderivat.|
    US08/050,002| US5401775A|1990-10-25|1991-10-18|Tribenzene derivatives|
    US08/314,057| US5498635A|1990-10-25|1994-09-28|Tri benzene derivatives|
    GR970400353T| GR3022666T3|1990-10-25|1997-02-26|Tribenzene derivative|
    [返回顶部]